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神经酸研究现状及应用前景

神经酸研究现状及应用前景 摘要:神经酸是大脑神经细胞和神经组织的核心天然成分,是促进受损神经细胞和组织修复、再生的特殊物质。了解神经酸的化学结构、生物合成途径、药理作用以及应用研究现状,对开发应用神经酸产品具有重要意义。世界各国政府和科学家都十分关注神经酸的开发与应用,随着传统神经酸资源的短缺和限制,从植物油中发掘神经酸是一条可持续发展之路。

神经酸最早发现于哺乳动物的神经组织中,故命名为神经酸。国外研究表明,神经酸是大脑神经细胞和神经组织的核心天然成分,是迄今为止世界上发现的能促进受损神经组织修复和再生的特效物质,是神经细胞特别是大脑细胞、视神经细胞、周围神经细胞生长、再发育和维持的必需“高级营养素”,对提高脑神经的活跃程度,防止脑神经衰老有很大作用。

众所周知,大脑神经系统由白质、灰质组成,任何一方面的缺乏或病变都会引起严重后果。神经酸作为白质的组成成分,它的缺乏将导致大脑的损伤。况且人体自身很难生成,只能靠体外摄取来补充,神经酸的摄入对推迟人体衰老有相当疗效。人体衰老往往是从脑的衰老开始的,大脑的衰老也往往是从白质缺少引起的,当摄入神经酸后,大脑白质得到及时补充,神经元细胞的生物膜组成、结构和功能得到改善,提高了细胞活力,增强了人体正常生命活动的能力,从而达到推迟衰老的目的[1,2]。

1 神经酸的化学结构

神经酸(nervonic acid,NA),又名鲨鱼酸(sela-choleic acid),化学名为顺一15一二十四碳单烯酸(cis一15一tetracosenic acid),是一种长链单不饱和脂肪酸,分子式为C24H16O2,相对分子质量为366.6,在常温下为白色片状晶体,能溶于醇,不溶于水,熔点39~40℃。

神经酸的化学结构式为CH3一(CH2)7—CH=CH一(CH2)13—COOH,图1(A)为神经酸的化学结构,图1(B)为神经酸的三维结构[3]。

2 神经酸的生物合成

Lecerf研究发现,在大鼠肺部注射芥酸后,含有神经酸的神经酰胺就会增加。Clouet等人将芥酸注射到大鼠静脉中,8min后检测其在肝、肾和心脏器官中脂肪酸的转化情况,发现芥酸在肾脏中转化为神经酸的比例高于油酸,神经酸为20%,油酸为14%;在肝脏和心脏中转化较少。Sardhir等人在研究策尔韦斯综合症(Zellweger syndrome)和脑白质肾上腺萎缩症(X - linked adrenoleukodystrophy)时发现,神经酸是由芥酸(二十二碳烯酸)的碳链加长形成的。1953年加拿大学者Carroll在研究芥酸治疗肾上腺胆甾酸引起的疾病时发现,只有神经酸与芥酸同样有效。

神经酸研究现状及应用前景

人体中神经酸的来源:一是从其他的饱和、不饱和脂肪酸演变而来;二是直接摄入。

3  神经酸的提取

神经酸作为一种特长链单不饱和脂肪酸,早在19世纪20年代就被发现。1925年,Klenk 教授首次从人和牛大脑的脑苷中分离出熔点为4l℃的不饱和脂肪酸,推出其分子式为C24H46O2。1926年日本学者Tsujimoto等人从鲨鱼油中提取出神经酸,并首次确认为顺式结构,为此,又称为鲨油酸。

由于鲨鱼资源稀少,国际社会禁止大量捕杀,神经酸的来源受到限制,科学家们提出化学合成神经酸。1930年Hale等人以芥酸甲酯为原料合成神经酸,1953年Bounds等人以油酸和辛二酸酯为原料合成神经酸,但化学合成得率低,副产物多。以后有人转向生物化学合成,以酶为催化剂,用较低碳链的n一9系不饱和脂肪酸转化而成,但因工艺路线长,得率低而失败。

随着油脂化学的发展,科学家们检测出某些植物的果实和种子油中富含神经酸,这一发现为神经酸的可持续利用和发展开创了一条新路。加拿大David Taylor专门进行植物神经酸的应用研究,目前正在将植物神经酸作为制药工业原料用于治疗神经系统疾病的研究。

1981年,我国科学家欧乞贞从云南、广西特有珍稀植物蒜头果(Malania oleifera )的种仁油中发现了神经酸,其脂肪酸组成中神经酸的含量高达67.0%。

1996年,候镜德等人用金属盐沉淀法分离含有神经酸的混合脂肪酸,研究表明该法具有成本低、收率高,能较好除去低碳链饱和及不饱和脂肪酸的优点,为神经酸的工业化生产提供了应用基础。

2005年,西北农林科技大学王性炎教授与四川亚圣营养食品成套技术研究所、四川青珍企业有限公司合作从元宝枫油中成功提取出神经酸,产品已通过中试。经中国科学院昆明植物研究所检验,其是纯度为90%的白色粉状晶体。

4 神经酸的药理作用

4.1 神经酸治疗脱髓鞘疾病

脱髓鞘疾病包括多重硬化症、肾上腺髓质萎缩症、视神经脊髓炎症、急性弥漫性脑脊髓炎症等。

4.1.1 对多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)的作用

多发性硬化症是一种发生于中枢神经系统的脱髓鞘疾病。它的病变位于脑部或脊髓,是主要神经纤维的鞘磷脂被破坏产生大小不一的块状髓鞘脱失而发生的症状,使神经传输中断,出现视力模糊、站立不稳、语言受阻、烦躁、失眠等症状。当摄入神经酸后,可在人体内合成鞘糖酯(脑苷酯、神经节苷酯)和鞘磷脂,促进神经纤维髓鞘化,使其外表脱落的髓鞘再生,改善硬化状况,促进受损神经纤维的恢复[1]。

4.1.2 对肾上腺脑白质萎缩症(ALD)的作用

肾上腺脑白质萎缩症是一种关联遗传性脂类代谢病,该病是由于长链脂肪酸分解酶缺乏,过多地结合了长链饱和脂肪酸,引起中枢神经系统进行性脱髓鞘病变,在脱髓鞘期间,神经酸含量与肾上腺髓质营养不良有明显的关系。患有这种疾病的人,会变得身体衰弱,身体无法协调,视觉和听觉面临障碍。Sarjent等人研究发现,动物体内的特长链脂肪酸中神经酸的不足会导致髓鞘形成受损,他们经过多项试验证明,用富含特长链的单烯脂肪酸(神经酸)的植物油进行“食用疗法”,对肾上腺脑白质萎缩症病人是有益的。1953年加拿大学者Carroll在研究芥酸(C22:1)治疗肾上腺胆甾酸引起的疾病时发现,只有神经酸与芥酸同样有效。

4.1.3 对策尔韦斯综合症的作用

Zellweger综合症是一种伴随着长链脂肪酸新陈代谢失调引起过氧化物酶缺失产生的疾病,会导致神经系统发育迟缓,癫痫发作,视网膜疾病和肝脏疾病等。该病的主要特征是由于缺少过氧化物酶,从而影响长链脂肪酸缩醛磷脂的合成和β一氧化。

Tanaka等人对一个患有Zellweger综合症的女孩进行饮食治疗,让其服用含中碳链甘三酯的奶类、DHA、Lorenzo’s oil和富含神经酸的Lunariaoil,在服用两周后发现其神经系统发育迟缓、肝功能紊乱和胆汁郁积症状均有所缓解。研究表明,这种心脑早期的饮食治疗提高了Zellweger综合症患者神经系统的发育,对Zellweger综合症的治疗有一定帮助。

4.2神经酸增强免疫功能和防治艾滋病的作用

贺浪冲等人用S180肉瘤小鼠模型对含有神经酸的元宝枫油的抗肿瘤活性研究表明,元宝枫油对S180肉瘤平均抑瘤率为82.94%,与环磷酰胺(常用抗瘤药)抑瘤作用相当;用腹水型肿瘤模型对元宝经枫油的抗肿瘤活性研究表明,元宝枫油对艾氏腹水瘤小鼠的平均生命延长率为81.19%。

王熙才等人用含有神经酸的元宝枫油(艾舍尔软胶囊)进行增强小鼠免疫力的研究表明,艾舍尔软胶囊能促进小鼠脾淋巴细胞的增殖、转化,提高小鼠的抗体生成细胞数和血清溶血素水平,提高小鼠NK细胞活性。说明该产品可以通过提高机体细胞免疫和体液免疫的双重作用而增强机体免疫力。

Mizushina等人研究发现,主链上有十八碳以上的长链脂肪酸对哺乳动物DNA聚合酶有抑制作用,特别是顺式结构的不饱和脂肪酸——神经酸,能有效地抑制DNA β聚合酶的活性。在C18~C24 的长链脂肪酸中,抑制作用最弱的为C18亚油酸(LA),抑制作用最强的是C24神经酸。他们对比分析了这两种脂肪酸的作用模式和抑制效果。

Nobuyuki等人深入研究了神经酸对艾滋病 病逆转录酶(HIV一1)抑制作用的机理。研究发现,DNA聚合酶上的神经酸结合位点与HIV一1逆转录上的神经酸结合位点的三维分子结构非常相似。神经酸在HIV一1逆转录酶的作用与其在DNA聚合酶上4个氨基酸残基形成的菱形结构的结合是相同的。神经酸抑制HIV—l逆转录酶的活性,抑制作用与其浓度相关。研究证明,神经酸是HIV—l的强抑制剂。该项研究提供了神经酸与DNA聚合酶和HIV一1逆转录酶的构效关系的新的信息,这些信息能有效地帮助寻找抗艾滋病的药物,并且揭示为什么有的药物会失去其药效。

4.3 神经酸对神经发育及降脂降糖的作用

英国stirling大学自然科学研究院生物分子科学实验室Sarent等学者研究发现,神经酸作为一种长链脂肪酸,通过促使人体必需脂肪酸ω一3系、ω一6系正常代谢,二者协同作用,能迅速降低血液中低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白,降低血清中总胆固醇含量,降低血液黏稠度,抑制血小板聚集;能促进胰岛中β一细胞分泌胰岛素,预防糖尿病。研究表明神经酸可以改善血液微循环,对高血脂、高血压、高血糖、动脉粥样硬化等症有明显效果,能有效预防心脑血管病、糖尿病、老年痴呆等疾病的发生[1] 。

5 神经酸的应用

5.1神经酸用于各种神经系统疾病的治疗或辅助治疗

大脑是调节人体各个系统、各个器官的“最高司令部”,大脑受了损伤,不能及时修复而工作失调,必将造成各个系统的功能失调而患各种疾病。20世纪90年代以来,欧美日等国科学家,基于神经酸的特殊作用,纷纷致力于神经酸工业化生产的研究与应用,将神经酸用于各种神经系统疾病,代谢内分泌疾病的治疗或辅助治疗。1994年美国报道了神经酸对多发性硬化症有疗效。新加坡中央医院和新加坡国立大学用神经酸在脱髓鞘疾病治疗上有突破。加拿大国家研究院植物生物技术学院专门进行植物神经酸的应用研究,他们已发现植物神经酸对帕金森、老年痴呆的显著治疗作用,目前正在把植物神经酸作为制药工业原料,更广泛地用于治疗神经系统疾病的研究。

5.2 神经酸用作增强人体免疫功能和防治艾滋病

20世纪80年代以来,获得性免疫缺陷综合症(又称艾滋病,AIDS)已经成为威胁人类健康的重大疾病,且发病人数呈逐年上升趋势。艾滋病是由人 体免疫缺陷病毒I型感染引起的一种致死性传染病,位于T淋巴细胞上的CD4分子是病毒的受体。当今,国内外在该病的防治上,仍处于探索阶段,尚无根治的药物,艾滋病的防治已成为国际性的重大课题。

日本等国科学家研究证明,神经酸对艾滋病逆转录酶有很强的抑制作用。这一研究成果为帮助寻找抗艾滋病的有效药物开辟了一条新的途径。我国对神经酸的药用研究起步较晚,目前尚未见有关报道,但在民间用含有神经酸植物进行抗艾滋病的药用试验反映良好,应该引起重视。例如,2004年3月西安市退休干部陈凯来,在杨凌元宝枫开发示范中心的支持下,用含有神经酸的元宝枫种子配制的“元宝枫养生酒”,送给河南省上蔡县文楼村因卖血感染上艾滋病的患者程某等6人服用,2005年4月在当地组织的艾滋病复查中,发现其中3名患者血液T淋巴细胞CD4超过正常值,取得了良好效果。2006年12月1日是第19个世界艾滋病日,3位患者代表“红丝带抗艾俱乐部”专程来西安感谢陈凯来,同时,给陕西省政府和元宝枫开发示范中心送来感谢信。

5.3 神经酸作为脑健康食品添加剂

早在20世纪90年代,欧美发达国家的科学家就提倡将神经酸添加进奶粉,以促进婴儿智力发育,提高国民素质。国外提出可以制成胶囊、片剂或在水中乳化形式服用。婴儿食品中其添加量4—7 mg/100 mg。专家指出,神经酸或其衍生物在婴幼儿食物中至少占0.5%(质量计),对即将怀孕的妇女、孕妇和哺乳期的妇女神经酸用量为8—32mg/d。

浙江大学应用化学研究所和杭州永丰生物制品有限公司合作,于1998年完成了“生物制品神经酸的功能应用研究及中试生产”项目,2002年浙江大学《神经酸的提取纯化生产工艺》获国家发明专利。经国家重点权威卫生检测机构上海市卫生防疫站联合上海市老干部局对80位受试人群的神经酸功能测试证明,该产品对改善记忆、延缓衰老、调节血脂和抗疲劳均有较好的功效,平均有效率为99.6%以上[1,24-26]。

5.4 神经酸用于皮肤护理及防治皮肤病

皮肤是否有完善的防御功能主要取决于皮肤的角质层,角质层由新陈代谢颇低的细胞和细胞外层的双层脂质阵列组成,其结构与生化细胞膜以及脂质体的壁膜极为相似。角质层的结构和皮脂防护层的亲油性,一方面可以防止皮肤过度失水,另一方面可以防止自然环境中异物侵入皮肤。

德国科学家在皮肤医学方面进行了深入研究,为神经酸用于皮肤护理和皮肤病防治提供了有力的科学依据。许多研究试验证明,高含量不饱和脂肪酸的脂质体,如神经酸,可加强角质层的防护作用,并提高皮肤水分含量。真皮层里的血液循环功能,只有在神经酸能达到真皮的情况下,才有可能对其加以影响。角质层对水溶性维生素几乎是一个无法逾越的屏障,只有借助神经酸这样的载体物质,水溶性维生素才能穿透角质层。

6应用前景

据世界卫生组织统计,全球约有2500万老年痴呆症患者,它已经成为继心脑血管病、癌症和糖尿病之后第4位死亡病。在全世界十大疾病中,精神抑郁症列第5位,预计到2020年可能将跃进第2位。据不完全统计,我国脑性瘫痪发病率占人口的1.84%,弱智儿童占2.23%;每年脑病新发病人近1000万例,其中致死致残率约占75%,国家和患者家庭花在脑病治疗上的医疗费用达上百亿元。因此,有关人类脑病的研究和脑健康的问题已引起世界各国政府和科学家的高度关注。

1997年,在美国正式启动的有十几个国家参与、美国20多家著名大学和研究所参加的人类脑计划工程,是继人类基因计划之后的又一划时代的大科学工程。在该计划的研究项目中,因为神经酸的特殊功能被列为研究课题之一。2001年9月,中国正式成为参与人类脑计划与神经信息学研究的第20个国家,说明中国在这一研究领域已经和国际接轨。

神经酸的发现,找到了治疗脑病的根本,走出了以往只针对脑细胞而忽视神经纤维修复和疏通的误区,使脑病治疗进人了一个崭新的时代。但神经酸的来源,过去主要依靠在海洋中捕杀鲨鱼获得,资源有限,成本较高,随着国际社会禁捕鲨鱼,神经酸的来源陷入困境,从植物油中发掘神经酸已引起各国政府和科学家的重视。

从植物油中发掘神经酸是一条可持续发展的最优之路。我国含神经酸植物种类虽然很少,但发展潜力很大,蒜头果是含神经酸植物之冠,但适生区范围较小,盾叶木和槭属(Acer)等含神经酸木本树种近年来人工造林面积增长较快,后继资源培育发展迅速。以元宝枫为代表的槭属含神经酸树种,虽然神经酸含量较蒜头果等低,但槭属树种结实量大,单株15—20年生树木,平均结实量为20~25 kg,发展潜力较大。国际公认神经酸将是21世纪最有前途的脑病健康产品,毫无疑问,含神经酸植物有广阔的发展和应用前景。

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